Реферат: Гиперчувствительность общий обзор

Гиперчувствительность: общий обзор

Определенные формы антигена при повторном контакте с организмом могут вызвать реакцию, специфическую в своей основе, но включающую неспецифические клеточные и молекулярные факторы острого воспалительного ответа . Это явление чрезмерного или неадекватного проявления реакций приобретенного иммунитета называют гиперчувствительностью.

Реакции гиперчувствительности могут провоцироваться многими антигенами, и причины их у разных людей различны.

Известны две формы повышенной реактивности: гиперчувствительность немедленного типа , включающая в себя три типа гиперчувствительности (типы I, II и III) и гиперчувствительность замедленного (IV-го) типа . На практике типы гиперчувствительности необязательно встречаются порознь.

Если гиперчувствительность немедленного типа обусловлена гуморальными иммунными механизмами, то гиперчувствительность замедленного типа -клеточными. Однако для некоторых реакций гиперчувствительности такая классификация не подходит, т.к. механизм их комплексный. При этом, как для гиперчувствительности, обусловленной IgE (тип I), так и для развития различных форм заболеваний, связанных с IgG (типы II и III), критическое значение имеют дозы и способ проникновения антигена в организм.

Гиперчувствительность немедленного типа (типы I, II и III) проявляется при участии антител , которые цитофильны по отношению к тучным клеткам и базофилам - продуцентам медиаторов воспаления . гиперчувствительность замедленного типа (четвертый тип) реализуется с помощью Т-клеток воспаления (ТН1) как основных эффекторов реакции, обеспечивающих накопление в зоне воспаления макрофагов .

Впервые гиперчувствительность замедленного типа наблюдал немецкий бактериолог Р.Кох в конце XIX века: введение туберкулезных бацилл в кожу зараженного туберкулезом животного вызывало через 1-2 суток сильное местное воспаление с образованием гранулем, тогда как у интактных животных такая инъекция приводила лишь к очень слабой кратковременной реакции.

В 1902 г. Шарль Рише и Поль Портье, изучая антитоксический иммунитет к яду морской анемоны, описали феномен анафилактического шока . Повторное внутривенное введение предварительно иммунизированным собакам яда в количестве, значительно меньшем летальной дозы, приводило к развитию острой системной реакции, проявляющейся в спазме сосудов, коллапсе и гибели животных. Введение яда в кожу иммунизированным животным провоцировало только местную реакцию воспаления.

В то же время Морис Артюс, работая с нетоксическими формами антигена, описал одну из форм местной аллергической реакции. Первая инъекция такого антигена в кожу либо не вызывала реакции, либо она была очень слаба. Повторное введение того же антигена в ряде случаев приводило к интенсивной инфильтрации места инъекции полиморфноядерными лейкоцитами, геморрагической реакции, некрозу сосудов.

Еще один феномен, связанный с аллергической реакцией, был обнаружен при широком применении лошадиных антидифтерийных и антистолбнячных сывороток для лечения соответствующих заболеваний. Введение значительного количества этих сывороток на поздних этапах лечения иногда приводило к системной реакции, сопровождающейся повышением температуры, высыпанием, крапивницей, а в ряде случаев поражением суставов и почек. Это явление получило название сывороточной болезни , так как связано с образованием антител к белкам вводимой сыворотки.

Способность развивать эти аллергические реакции в интактном организме можно инициировать с помощью переноса сыворотки от больных доноров. Причем сенсибилизированный подобным способом реципиент при введении разрешающей дозы аллергена разовьет столь же быстрый ответ повышенной чувствительности, что и донор сыворотки.

Если гиперчувствительность немедленного типа передается с помощью сыворотки, то гиперчувствительность замедленного типа в интактном организме можно вызвать только при адоптивном переносе жизнеспособных лимфоидных клеток от сенсибилизированного донора; при этом время развития реакции замедленного типа у пассивно сенсибилизированного рецепиента равняется, как и у донора, 1-2 суткам.

Эти первые результаты ясно указывали на то, что в основе двух форм повышенной чувствительности лежат разные механизмы.

Гиперчувствительность III типа

Гиперчувствительность III типа развивается при образовании большого количества иммунных комплексов или при нарушении их элиминации ретикулоэндотелиальной системой. Иммунные комплексы образуются при любом гуморальном ответе (каждой встрече антигенов с антителами к ним) и обычно эффективно разрушаются мононкулеарными фагоцитами после активации комплемента , но иногда сохраняются в течение длительного времени, становясь патогенетическим фактором. И связано это, в первую очередь, с размерами агрегатов. Достаточно крупные комплексы после взаимодействия с комплементом усваиваются фагоцитами и затем выводятся из организма. В то же время малые комплексы, образующиеся в условиях избытка антигена, могут сорбироваться в разных органах и тканях. Развивающиеся в результате повреждения, опосредуемые комплементом и эффекторными клетками, называют болезнью иммунных комплексов , или реакциями гиперчувствительности III типа. Крупные слаборастворимые комплексы также могут откладываться в тканях при недостаточности комплемента.

Таким образом гиперчувствительность III типа реализуется в условиях, когда растворимые антигены сыворотки взаимодействуют с антителами к ним с образованием агрегатов ( иммунных комплексов ) в определенных тканевых участках.

Болезни, обусловленные образованием иммунных комплексов, можно разделить на три большие группы:

- связанные с персистенцией инфекции,

- связанные с аутоиммунными заболеваниями и

- связанные с вдыханием антигенного материала.

В первом случае сочетание хронической инфекции со слабым гуморальным ответом приводит к постоянному образованию иммунных комплексов и в конце-концов к их отложению в тканях (при проказе , малярии , геморрагической лихорадке денге , вирусном гепатите и стафилококковом эндокардите ).

При аутоиммунных заболеваниях болезнь иммунных комплексов обусловлена непрерывной продукцией антител к аутоантигенам (болезни с такой этиологией включают ревматоидный артрит , системную красную волчанку (СКВ) и полимиозит ).

При вдыхании антигенного материала иммунные комплексы могут образоваться на поверхности полостей (например, в легких при повторном вдыхании антигенных компонентов актиномицетов, а также антигенов растительного или животного происхождения; к болезням с такой этиологией относятся легочное заболевание фермера , легочное заболевание голубевода ).

В условиях, когда организм имеет предсуществующие IgG-антитела, а специфический антиген проникает в кожу, развивается локальный воспалительный процесс, получивший название реакции Артюса . При высоком уровне сывороточных антител преципитат образуется в месте проникновения антигена в организм. Кожные реакции характеризуются полиморфноядерной инфильтрацией, отеком и эритемой , достигающими максимума через 3-8 ч. Образующийся в тканевых слоях комплекс активирует систему комплемента , в результате чего накапливаются компоненты С5а , С3а - медиаторы воспаления . Они, в свою очередь, обеспечивают начало локального воспалительного ответа, усиливая проницаемость сосудов. Как следствие в очаге воспаления накапливаются нейтрофилы , тромбоциты , увеличивается объем жидкости. Как и любой другой воспалительный ответ, реакция Артюса носит защитный характер, препятствующий проникновению антигена во внутреннии области организма.

Введение в интактный организм большого количества чужеродного белка часто приводит к развитию особой формы повышенной чувствительности - сывороточной болезни . В настоящее время специфическую антисыворотку лошадей используют в основном для лечения лиц, пострадавших от укуса ядовитых змей. В зависимости от видовой принадлежности змей такие антисыворотки называются анти-кобрин, анти-гурзин и т. д. Кроме того, до эры антибиотиков, антисыворотка применялась для борьбы с инфекционными заболеваниями. Лечебный эффект таких антисывороток бесспорен. Однако параллельно с защитой от патогенов или ядов возникают осложнения, связанные с процессом иммунизации пациентов чужеродными белками введенной антисыворотки. В результате инъекции антисыворотки начинается образование антител класса IgG к чужеродным белкам (в представленных примерах - к белкам сыворотки лошади). Образовавшиеся антитела взаимодействуют с оставшимися после инъекции белковыми антигенами, образуя комплексы антиген:антитело. Патогенетическое действие комплекса проявляется в повышении температуры тела, лихородке, крапивнице, кожного зуда, протеинурии. Состояние повышенной чувствительности проходит без каких-либо рецидивов, как только антиген полностью элиминируется из организма.

Существуют экспериментальные модели всех трех типов болезней иммунных комплексов.

1.Эффект хронической болезни имитирует сывороточная болезнь, вызываемая инъекциями чужеродного антигена.

2. Аутоиммунные заболевания развиваются у мышей NZB/NZW.

3. Моделью местного повреждения является реакция Артюса.

К интепретации результатов, получаемых на экспериментальных моделях, необходимо подходить с осторожностью, учитывая, что эритроциты грызунов и кроликов лишены C3b-рецепторов (CR1) , которые легко связывают иммунные комплексы после фиксации ими комплемента. У приматов же эти рецепторы присутствуют на эритроцитах.

Предполагается, что наиболее важным фактором отложения иммунных комплексов в тканях служит увеличение сосудистой проницаемости. Генетический деффект, способствующий образованию низкоаффинных антител, вполне может быть также одной из причин, обусловливающих формирование мелких комплексов. Недостаточность комплемента (низкий уровень его компонентов) может быть следствием его исчерпания, вызванного болезнью иммунных комплексов, или врожденным состоянием (например, при дефиците C2 ). Отложение иммунных комплексов наиболее вероятно в тех структурах, где имеется высокое артериальное давление и турбулентный ток крови.

Примерами аллергических реакций типа III могут служить астматический бронхит сельскохозяйственных рабочих, болезнь голубеводов и легочный аспергиллез , при котором вдыхаемые антигены вызывают повышенную продукцию антител; реакции на интенсивное высвобождение антигена при гибели микробов, обусловленное химиотерапией проказы или сифилиса , а также повреждения суставов при ревматоидном артрите .

Образование комплексов - это быстрый процесс, и длительное заболевание наблюдается лишь при персистенции антигена вследствие хронической инфекции или аутоиммунной патологии. Так гломерулонефрит возникает при системной волчанке , стрептококковой инфекции , малярии или паразитарной инвазии ; нейрологическая патология при системной волчанке; подострый склерозирующий панэнцефалит и узелковый полиартериит вызываются вирусом гепатита B , а геморрагический шок - при инфекции вирусом Денге .

Медиаторы аллергических реакций: общая характеристика

Имеется два основных класса химических медиаторов, ответственных за реакции гиперчувствительности немедленного типа . Первичные (предсуществующие) медиаторы аллергических реакций являются молекулами, которые уже накоплены в гранулах тучных клеток и базофилах и начинают секретироваться в эстрацеллюлярную среду сразу после контакта клетки с антигеном. Эти медиаторы представлены четырьмя основными видами молекул:

- вазоактивными аминами - гистамином , серотонином ;

- хемотаксическими факторами для гранулоцитов ,

- энзимами и

- протеогликанами - гепарином в тучных клетках и хондроитинсульфатом в базофилах .

Вторичные медиаторы аллергических реакций являются молекулами, синтезируемыми de novo после контакта тучных клеток, базофилов или других клеток воспаления с антигеном.

В основном, вторичные медиаторы представлены производными липидов и включают лейкотриены и фактор, активирующий тромбоциты .

Гистамин - медиатор аллергических реакций

Мишенями одного из главных медиаторов аллергических поражений - гистамина - являются гладкая мускулатура, кровеносные сосуды, некоторые экзокринные железы, лейкоциты.

События, приводящие к развитию этих различных форм аллергических реакций, развиваются в несколько этапов ( рис. 16.1 ). Подверженный аллергии организм уже имеет сенсибилизированные специфическими IgE-антителами тучные клетки . Предварительная сенсибилизация прошла при первичном контакте с аллергеном и не имела последствий в виде развития реакционного состояния. Тот же самый аллерген при повторном проникновении в организм взаимодействует с предсуществующими IgE . Перекрестное сцепление аллергена с IgE обеспечивает поступление ионов Са2+ внутрь клетки, в результате чего клетка активируется, и из внутриклеточных гранул высвобождается гистамин, который взаимодействует с соответствующими рецепторами, представленными на клетках-мишенях.

Основным проявлением патогенетического действия гистамина является резкое сокращение гладкой мускулатуры. Подобное сокращение ответственно, в частности, за бронхоспазм при астме или анафилактическом шоке . Влияние гистамина на сосудистую систему проявляется главным образом в поражении эндотелиальных клеток. Они сужаются под действием гистамина, обнажая сосудистую стенку, что способствует повышенной проницаемости крупных молекул во внесосудистую область.

Серотонин - медиатор аллергических реакций

Серотонин - производное триптофана - является одним из основных нейромедиаторов центральной нервной системы. Патогенетическое действие на организм, сходное с гистамином , (см. " Гистамин - медиатор аллергических реакций ") оказывает и серотонин . У человека активность этого соединение наблюдается только в отношении тромбоцитов и клеток тонкого кишечника. Серотонин относится к медиаторам воспаления. Роль серотонина в аллергических реакциях немедленного типа незначительна. Серотонин высвобождается из тромбоцитов при их агрегации и вызывает непродолжительный бронхоспазм.

Карциноиды чаще всего секретируют серотонин. Как показано на рис. 95.2 , субстратом для синтеза серотонина служит триптофан , который опухолевые клетки захватывают из крови. Карциноид способен переработать до половины всего триптофана, поступающего с пищей. В результате триптофана может не хватить для синтеза белков и никотиновой кислоты (витамина РР) . Поэтому у больных с множественными метастазами нередко отмечаются симптомы белковой недостаточности и пеллагры .

Серотонин стимулирует секрецию и подавляет всасывание в кишечнике, а также усиливает перистальтику. Полагают, что именно высокий уровень серотонина служит причиной поноса при карциноидном синдроме. Кроме того, серотонин стимулирует пролиферацию фибробластов и образование коллагеновых волокон, следовательно, он может запускать или ускорять фиброз брюшины и эндокарда.

Избыточная секреция только серотонина недостаточна для возникновения приливов. В патогенезе вазомоторных нарушений принимают участие многие пептидные гормоны и моноамины , причем у разных больных их соотношение может быть неодинаковым.

Относится к числу самых важных нейромедиаторов мозга. Серотонин, возможно, играет роль связующего звена между секрецией лептина и подавлением секреции нейропептида Y .

Гиперчувствительность замедленного (IV) типа

Если повышенная реактивность трех форм гиперчувствительности немедленного типа опосредуется антителами (в основном классов IgE и IgG ), то гиперчувствительность замедленного (IV) типа - действиями антигенспецифических CD4 Т-клеток воспаления (TH1) ; при этом реакции IV типа проявляются не ранее, чем через 12 час.

Прототипом данной формы реагирования является туберкулиновая проба, до сих пор используемая в клинике инфекционных заболеваний.

Последовательность событий, приводящих к проявлению реакции гиперчувствительности замедленного типа, складывается из следующих этапов ( рис. 16.2 ):

1. Первичное внедрение антигена в организм приводит к накоплению специфических CD4 Т-клеток воспаления (TH1) .

2. При повторном подкожном проникновением антигена происходит его захват регионально локализованными тканевыми макрофагами . Эти антигенпрезентирующие клетки выводят фрагменты антигена в комплексе с молекулами II класса МНС на свою поверхность.

3. Предсуществующие антигенспецифические ТН1-клетки взаимодействуют с иммуногенным комплексом на поверхности макрофага - ключевое событие для последующего развития всей реакции гиперчувствительности IV-го типа. После прошедшего взаимодействия TH1-клетки начинают секрецию целого набора цитокинов :

- макрофагингибирующего фактора (МИФ) (фактора, подавляющего миграцию макрофагов,

- макрофагального хемотаксического фактора (МХФ) ,

- интерферонов ИФ-гамма и ИФ-бета ,

- фактора некроза опухолей-бета (ФНО-бета) ,

- интерлейкина-3 (ИЛ-3) и

- гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ) .

4. Секретируемые цитокины обеспечивают собственно реакцию воспаления и, как следствие, ее визуальное проявление. Макрофагингибирующий фактор и макрофагальный хемотаксический фактор привлекают в зону проникновения антигена дополнительные фагоцитирующие клетки. ИФ-гамма активирует макрофаги , которые усиливают продукцию медиаторов воспаления . Фактор некроза опухолей-бета определяет локальное тканевое повреждение и усиливает экспрессию адгезивных молекул на кровеносных сосудах зоны воспаления, способствуя тем самым более легкому проступлению дополнительных клеток воспаления. И наконец, ИЛ-3 и ГМ-КСФ как факторы гемопоэтической дифференцировки обеспечивают созревание моноцитов из прекурсоров костного мозга . Вновь образующиеся моноциты- макрофаги, мигрируя в зону воспаления, компенсируют убыль тех макрофагов, которые, выполнив свою функцию, разрушаются.

Все эти процессы, направленные на изоляцию патогена (или какого- либо иного антигена), завершаются за 24-48 часов формированием воспалительного очага.

В целом, известны три типа реакции гиперчувствительности замедленного типа. Это описанная выше туберкулиновая , а также контактная и гранулематозная . Если первые две развиваются в течение 2-3-х суток, то гранулематозная реакция - через 21-28 суток и вызывает наиболее серьезные клинические последствия. Необходимо отметить, что один и тот же антиген может вызывать реакции разных видов, которые могут перекрывать друг друга.

К важнейшим заболеваниям с гранулематозными реакциями гиперчувствительности замедленного типа относятся проказа , туберкулез , шистосомоз , саркоидоз , болезнь Крона . Активация макрофагов лимфоцитами может способствовать ограничению инфекции, но постоянная стимуляция способна приводить к повреждению тканей. Хотя гиперчувствительность замедленного типа указывает на активацию T-клеток, инфекция при этом не всегда ликвидируется, т.е. защитный иммунитет и гиперчувствительность замедленного типа не обязательно совпадают. Поэтому некоторые лица с гиперчувствительностью замедленного типа могут оставаться незащищенными от возможной инфекции.

Гиперчувствительность: врожденные реакции

Реакции неспецифической гиперчувствительности обусловлены интенсивной активацией комплемента по альтернативному пути и могут сопровождаться повреждениями тканей. Например, интенсивная активация C3 клинически проявляется в виде диссеменированного внутрисосудистого свертывания крови и индуцируется при феномене Шварцмана , грамотрицательной септицемии и геморрагической лихорадке Денге .

Необычайная чувствительность эритроцитов больных пароксизмальной ночной гемоглобинурией к лизису связана с дефицитом белка, контролирующего C3b на поверхности эритроцитов.

Интенсивная активация компонента C3 происходит и у больных, имеющих C3-нефритический фактор , который оказался не чем иным, как аутоантителом ( IgG ), способным запускать альтернативный путь активации комплемента, связываясь с конвертазой C3bBb и стабилизируя ее. В результате развиваются мезангиокапиллярный гломерулонефрит и частичная липодистрофия .