На правах рукописи
СОРОКИНА ТАТЬЯНА ЕФИМОВНА
ИССЛЕДОВАНИЕ ЭЛЕКТРОХИМИЧЕСКОГО МЕХАНИЗМА ПРОНИЦАЕМОСТИ ПЛАЦЕНТАРНЫХ МЕМБРАН ПО АНИОНАМ АНТИБИОТИКОВ В МАЛОАМПЛИТУДНЫХ ФИЗИЧЕСКИХ ПОЛЯХ
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
2000
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы
Со времени открытия бензилпенициллина А. Флемингом антибиотики являются одним из наиболее эффективных средств борьбы с жизненно опасными инфекционными заболеваниями. Однако, весьма часто встречается ситуация, в которой патологический орган-мишень является труднодоступным для попадания в него молекул антибиотика и/или имеет развитые защитные биологические барьеры, эффективно препятствующие этому попаданию. В качестве примеров таких органов можно назвать глаза, предстательную железу, пародонтальные ткани, плаценту и т.д. Поэтому имеются трудности для получения необходимой локальной концентрации антибиотика в патологическом очаге, и при инъекциях или пероральном приеме часто в нужное место попадает не более общей дозы. Лечащему врачу приходится увеличивать прием антибиотиков, что может привести к различным побочным эффектам и осложнениям антибиотиковой химиотерапии.
Вопросами транспорта лекарств в организме занимается сравнительно молодая и бурно развивающаяся отрасль медицины - фармакокинетика, которая использует формальные аналогии таких процессов как всасывание лекарств; их распределение по тканям и органам, метаболизм, экскреция с тем или иным разделом химической кинетики.
Вместе с тем, на наш взгляд, традиционный фармакокинетический подход не учитывает некоторых важных электрохимических особенностей, присущих как лекарствам-антибиотикам, так и тканям организма, в которые они вводятся. Действительно, почти все широко распространенные в химиотерапии антибиотики либо присутствуют в форме солей, либо являются диссоциирующими в плазме крови на гидратированные протоны и сложные органические анионы.
Поэтому представляется достаточно очевидной необходимость учета взаимодействия анионов антибиотиков с распределенным зарядом тканей организма при описании химиотерапевтического транспорта. Фармакокинетика не рассматривает также и влияние различных физических полей на транспорт лекарств, которое широко известно из практики физиотерапии с применением электрических, магнитных, радиочастотных, СВЧ и лазерных электромагнитных полей, ультразвука и т.п. Все эти малоамплитудные полевые воздействия на организм обладают форетическими эффектами по отношению к лекарственным препаратам, наиболее широко известным из которых является электрофорез.
Все вышеизложенное позволяет отнести тему нашей работы по исследованию механизма проницаемости плацентарных мембран по анионам антибиотиков в малоамплитудных физических полях к новому актуальному научному направлению – электрохимической кинетике.
Цель работы
На основании теоретических и экспериментальных исследований определить особенности электрохимического механизма и кинетики переноса анионов антибиотиков (бензилпенициллина, оксациллина, левомицетина) в физиологическом растворе через препарированные плацентарные мембраны ускоряющем влиянии электрического, магнитного, радиочастотного, СВЧ, лазерного, злектромагнитных полей и ультразвука. Рассмотреть возможность синергетических эффектов стимулирования переноса антибиотиков с определением оптимального числа смешанных малоамплитудных полевых воздействий как основы приборов физиотерапии нового поколения. Провести анализ клинической эффективности применения этих приборов в стомaтoлoгии.
Научная новизна
впервые фармакокинетические характеристики молекул лекарств-антибиотиков через ткани организма связаны как с их электролитической анионной диссоциацией, так и с наличием стохастических мембранно-связанных модифицированной с учетом этих электрохимических аспектов модели «рыхлого квазикристалла».
впервые сформулированы теоретические математические модели ускоряющего влияния малоамплитудных физических полей на электрохимическую кинетику переноса анионов антибиотиков в тканях организма («рыхлых квазикристаллов») по механизмам изменения симметрии распределения зарядов на границах биологических мембран с межклеточной жидкостью (электрические и магнитные поля), дополнительной внутритканевой генерации тепла (электромагнитные и ВЧ-ультразвуковые поля) и дополнительной механической стимуляции направленным потоком колебаний биосреды распространения (НЧ-ультразвуковые поля);
в экспериментах с препарированными плацентарными мембранами впервые была доказана адекватность вышеупомянутой модифицированной модели «рыхлого квазикристалла» как для собственного, так и для физически стимулированного плацентарного переноса анионов левомицетина, бензилпенициллина и оксациллина, начиная со времен, много меньших периодов полураспада этих антибиотиков по липидным «кинковым» каналам проводимости с коэффициентами диффузии 2,6-1(Г8
-2,6-1(Г7
см2
/с, с энергией активации 7,9-13,4 кДж/моль, удельной электропроводностью плацент 2,04-10»7
См/см при ускоряющем сдвиге их потенциалов асимметрии порядка нескольких десятков милливольт; при экспериментальных исследованиях влияния магнитных полей на электрохимическую кинетику переноса аниона левомицетина впервые были обнаружены артефакты в виде преобладания ускоряющего действия постоянного поля с «северной» ориентацией и магнитомеханических резонансов левомицетиновой проницаемости плацент при частотах вращения синусоидальных и пульсирующих полей 0,6 и 10 Гц;
на основе проведенных теоретических и экспериментальных исследований впервые была построена математическая модель смешанных синергетических полевых воздействий в малоамплитудном приближении, согласно которой результирующий коэффициент ускорения трансмембранного переноса ионов представляет собой произведение частных коэффициентов ускорения - «электрического», термического и механического;
расчеты по синергетической модели и экспериментальным коэффициентам ускорения плацентарного переноса анионов левомицетина, бензилпенициллина и оксациллина в индивидуальных физических полях впервые показали, что результирующий коэффициент ускорения нарастает с числом смешения полей по экспоненциальному закону. Суммарный фактор системных реакций организма (биопараметричность) увеличивается пропорционально числу смешения, а энергетическая сенситивность тканей (плацент) изменяется немонотонно, и ее максимум приходится на число смешения, равное двум;
с помощью комплексного индекса оптимизации (КИО) по трем выходным параметрам - результирующему коэффициенту ускорения, суммарной биопараметричности и безразмерному коэффициенту сенситивности впервые были определены оптимальные числа смешения полей от 2 до 4, обеспечивающие плато одинаковых максимальных значений КИО и оптимальность конструкции аппарата антибиотиковой физиотерапии на сочетанных полевых эффектах.
Практическая ценность
Результаты работы учитывались при конструировании физиотерапевтической аппаратуры типа «Атос», «Атос-А», «Атос-МнДЭП», «Интрамаг», «Интратерм», «Ласт-1», «Ласт-2» и т.д., выпускаемой ООО «ТРИМА» в г. Саратове, а также использовались практикующими соответствующие антибиотиковые физиотерапевтические процедуры врачами-урологами, стоматологами, офтальмологами. Конкретные данные по стимулированной антибиотиковой проницаемости плацент представляют интерес для врачей-гинекологов.
Материалы диссертации используются при чтении курса лекций и проведении лабораторных работ по биофизике студентам IV курса кафедры МВПО СГТУ.
Апробация работы
Результаты диссертационной работы доложены и обсуждены на Всероссийской конференции «Электрохимия мембран и процессы в тонких ионопроводящих пленках» (г. Энгельс), конференции «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (г. Саратов), Всероссийской конференции молодых ученых «Актуальные проблемы электрохимической технологии» (г. Энгельс, 2000), 5-й Международной конференции «Современные проблемы имплантологии» (г. Саратов, 2000).
Публикации
Основное содержание работы опубликовано в 10 статьях и тезисах докладов конференций.
Основные положения, выносимые на защиту
• Схемы диссоциации исследуемых антибиотиков.
• Теория переноса аниона антибиотика в тканях организма по модели «рыхлого квазикристалла».
• Методика эксперимента.
• Собственный антибиотиковый форез в плацентах.
• Антибиотиковый электрофорез в плацентах.
• Антибиотиковый магнитофорез в плацентах.
• Антибиотиковый СВЧ-форез в плацентах.
• Антибиотиковый лазерофорез в плацентах.
• Антибиотиковый НЧ и ВЧ-сонофорез в плацентах.
• Синергетические полевые эффекты антибиотикового анионного переноса в плацентах по модели «рыхлого квазикристалла».
• Учет системных реакций организма и энергетической сенситивности тканей.
• Оптимизация числа синергетических полевых воздействий в аппаратах антибиотиковой физиотерапии. Корреляция с терапевтическим эффектом.
• Выводы.
Структура и объем работы
Диссертационная работа состоит из введения, 4 глав, выводов, списка цитируемой литературы, включающего 335 источников, изложена на 250 страницах машинописного текста, содержит 30 рисунков и 20 таблиц.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Во введении обоснована актуальность темы, сформулированы цели и задачи исследования, научная новизна и практическая значимость выполненной работы.
В литературном обзоре (первая глава) проведен анализ состояния современных представлений о химическом составе, структуре, физико-химических и электрохимических свойствах биологических мембран и сделан вывод о применимости к описанию ионного переноса в надмембранных тканевых структурах организма модели «рыхлого квазикристалла» (первый раздел). Рассмотрены различные аспекты антибиотиковой физиотерапии в современной урологии, стоматологии и офтальмологии (второй раздел). Обоснована применимость к проблемам многопараметрической оптимизации физиотерапевтической аппаратуры комплексного индекса оптимизации (КИО), как многомерной функции входных параметров (третий раздел).
Во второй главе (теоретические исследования) сформулированы математические уравнения ионного переноса в тканях организма в рамках модели «рыхлого квазикристалла» под действием собственной электрической асимметрии межфазных границ с физиологическими жидкостями (первый раздел) и при дополнительном ускоряющем влиянии электрических (второй раздел), магнитных (третий раздел), СВЧ- (четвертый раздел), лазерных (пятый раздел) электромагнитных и ультразвуковых (шестой раздел) малоамплитудных физических полей.
Выяснено, что собственный перенос ионов в тканевых мембранах подчиняется уравнению:
Сх
=(С0
-С,)-е-е±
,
где С0
- исходная входная и С - текущая выходная концентрация переносимого иона, X- толщина мембраны, D- коэффициент транскорпоральной диффузии иона, т - время переноса, z - заряд иона, F = 96487 Кл/моль, R= 8,314 Дж/(моль-К), Т- абсолютная температура, (ра
- собственный потенциал электрической асимметрии межфазных границ, знак «+» относится к переносу катионов и знак «-» соответствует переносу анионов. Построением в координатах InС(Со - С) - определяется D- по угловому коэффициенту прямых и фа
- по отрезку, отсекаемому на оси ординат.
Все малоамплитудные физические поля, перечисленные выше, оказывают ускоряющее влияние на транскорпоральный электромиграционный перенос ионов, и коэффициенты ускорения могут быть выражены с помощью общей формулы:
Ку
= Ку
е -г, (2
)
где Ку — коэффициент ускорения транскорпоральной диффузии ионов, Дфа
-стимулированный полем сдвиг потенциала электрической асимметрии, и -порядковый номер поля. Величины Ку
и A<pM
приведены в табл. 1, причем параметры cpMNS » Дфаэм . Афщ, , Дфауз
не поддаются теоретическому расчету и подлежат экспериментальному определению. Остальные физические величины расшифрованы в соответствующих разделах диссертации и они означают: V— напряжение электрического поля, - сила тока, Rm- сопротивление мембраны, фмд/ и (pus — потенциалы «омагничивания» при влиянии постоянного магнитного поля «северной» или «южной» ориентации, pMN
= фр или ф,   В - магнитная индукция, г0
- радиус кругового источника вращающихся магнитных полей, - частота синусоидального или пульсирующего магнитного поля, - частота вращения магнитного поля, An- энергия активации транскорпоральной ионной диффузии,- частота СВЧ-излучения, е0
= 104
/36tФ/м, с'- действительная часть относительной диэлектрической проницаемости мембраны, tg 6 - тангенс угла диэлектрических потерь, Е0
- амплитудная напряженность электрического ноля СВЧ-излучения, р и ср
- плотность и теплоемкость мембраны, а к К — коэффициенты температуро- и теплопроводности мембраны, - коэффициент теплообмена, га
- радиус сфокусированного лазерного луча, Wu
- интенсивность лазерного облучения, v - скорость сканирования «пятна» лазерного излучения, и — частота и интенсивность ультразвука, с - скорость распространения ультразвука, т0
- время нахождения иона в узле стохастической квазирешетки, - глубина узловой потенциальной «ямы», Дф, Аф A<Pa - сдвиги потенциала асимметрии, индуцированные СВЧ, лазерным и ультразвуковым полем, соответственно.
В третьей главе (экспериментальные исследования) приведены характеристики объектов и методики эксперимента (первый раздел), изучены параметры собственного и стимулированного переноса анионов антибиотиков через плацентарные мембраны (второй раздел), а также рассмотрены синергетические эффекты ускорения переноса при смешанном влиянии малоамплитудных физических нолей (третий раздел).
В качестве объектов исследования были выбраны препарированные в формальдегиде ювенильные ткани плацент со средней лазерно-иитерферометрической толщиной X ~ 0,1 мми антибиотики левомицетин, бензил пенициллин, оксациллнн (р-лактам), разведенные в терапевтических концентрациях 0,2 м каждый в изотоническом физиологическом растворе 0,9 мае. NaCl. Растворы с антибиотиками помешались над плацентарными мембранами в специальных стеклянных электрохимических ячейках, и исследования кинетики переноса производились посредством отбора проб из подмембраиного пространства после предварительного перемешивания. Пробы анализировались фотометрически на приборе СФ-2 в диапазоне длин волн 265- 300 нм со средней относительной погрешностью 3,5 %.
В качестве источников мал о амплитудных полевых воздействий применялись приборы Б5-43, «Атос», ЛТН-101, УЗУ-0,25 с заменой одного из трех НЧ-излучателей УЗ-колебаний на ВЧ-излучатель, Влияние СВЧ-излучения моделировалось термостатическим нагревом ячейки с 309,7 до 317 К. Термостат MWL поддерживал температуру 309,7 К (36,7 °С) во всех остальных экспериментах с точностью ±0,05 А'.
На рис. 1 представлены результаты исследования кинетики проницаемости плацент по аниону левомицетнна. При т > 10-15 мин экспериментальные точки укладывались на прямые в теоретических координатах InC/(CD
- С\) -т~ и вес малоамплитудные полевые воздействия ускоряют левомицетин о вый перенос. Плаценты обладают значительной индивидуальностью (рис. 1а, кр. 1-3), «выпрямляющими» свойствами по отношению к постоянному электроциклу с увеличением эффективного заряда до z = -1,2. Химическая стабилизация Р-лактамного цикла в полусинтетическом оксациллине дает z = -1 и нормальную корреляцию скорости плацентарного переноса с размером аниона. Такая же корреляция: левомицетин > бензилпенициллин > оксациллин наблюдалась и в экспериментах с ультразвуком, где преобладали механическая стимуляция диффузии и размерный фактор.
Обработка экспериментальных данных показала, что перенос анионов антибиотиков идет по липидным «кинковым» каналам проводимости с D= 2,6-1(Г8
— 2,6»7
см2
/с, AD
= 7,9 - 13,4 кДж/моль, Ку
= 1,2-13,5 при удельной электропроводности плацент 2,04-10-7
См/см и ускоряющем сдвиге потенциалов асимметрии Дсра
порядка нескольких единиц и десятков милливольт.
На основании полученных результатов было рассмотрено синергетическое ускорение антибиотикового переноса в смешанных малоамплитудных физических полях. Соответствующие теоретические уравнения модели «рыхлого квазикристалла» имеют вид:
для синергетических коэффициентов ускорения. Здесь Сх
- среднее значение модулированных переменными физическими полями ионных выходных концентраций, знак «+» отвечает переносу катионов, а «-», соответствует переносу анионов, величины Куп
и Дфа„ приведены в табл, N - общее число действующих смешанных полей.
Для плацентарного переноса анионов антибиотиков расчет дал зависимости Ку
- N (рис. 3), которые могут быть аппроксимированы простым экспоненциальным законом в виде. Численный коэффициент а имеет значения: а = 0,408 - для оксациллина, а = 0,683 - для левомицетина, а = 0,730 - для бензилпенициллина. Среднее значение коэффициента по выборке из трех антибиотиков а = 0,5. В четвертой главе (электрохимические аспекты оптимизации аппаратов антибиотиковой физиотерапии) произведен учет системных реакций организма на суммарной биопараметричности физических полей Е и энергетической сенситивности тканей организма S(первый раздел), а также решена задача многопараметрической оптимизации эффективности лечения с помощью аппаратов антибиотиковой физиотерапии на смешанных полевых эффектах и найдена корреляция комплексного индекса оптимизации - КИО с относительным терапевтическим эффектом - ОТЭ (второй раздел).
Анализ литературных данных показал, что в качестве физиологически значимых воздействий физических полей, вызывающих системные реакции организма, можно выделить «диффузионное», «электрическое», «тепловое», «силовое», «сепарирующее», «санирующее» и «информационное». Присваивая каждому воздействию статистический вес, равный единице, можно заключить, что наименьший суммарный индекс биопараметричности имеют СВЧ -поля (рассматриваемые с точки зрения чисто теплового эффекта в биологических тканях) при Е = 3, а наибольший - ультразвуковые поля при I = 5. Электрические, магнитные поля и лазерное облучение имеют S = 4. Для смешанных воздействий N физических полей можно принять линейную аппроксимацию численное решение, которого дает Nmax
= 2,4. При этом важно то, что положение Nmax
не зависит от р, т.е. от выбора числа факторов влияния физических полей, которое из-за сложности системных реакций организма и его индиви дуальной переносимости антибиотиковых физиотерапевтических процедур следует считать достаточно произвольным.
При а = 0,5 и |3 = 4 получается зависимость КИО - N, показанная на рис. 4а. Из этих данных следует, что оптимум сочетаний антибиотиковой физиотерапии отвечает плато КО = 0,7 при Nmax
= 2 - 4. Именно такой подход к конструированию аппаратов, основанный на использовании как минимум бинарных сочетаний полевых воздействий, и представляет собой наиболее перспективную линию развития современного клинического физиотерапевтического приборостроения. Например, это хорошо прослеживается на аппаратах, выпускаемых ООО «ТРИМА» в г. Саратове для лечения урологических, стоматологических и офтальмологических заболеваний с помощью магнитных, электрических, температурных полей, световых и лазерных излучений, а также их сочетанных комбинаций (приборы типа «Атос», «Ин-трамаг», «Интратерм», «Амблио» и т.п., разработанные под руководством к.т.н. Райгородского Ю.М.).
При анализе клинической эффективности применения этих и аналогичных им приборов других фирм применялся коэффициент тяжести заболевания K-t, рассчитываемый по диагностическим показателям, индивидуальным для каждого из перечисленных выше медицинских разделов.
Отбирались статистические данные по результатам лечения (из литературы, приведенной в разд. 1.2), позволяющие оценить Кт
для контрольных групп I пациентов, лечившихся только антибиотиками, и для экспериментальных групп II пациентов, принимавших курсы сочетанной антибиотиковой физиотерапии. На основании этого по формуле:
ОТЭ = Кт
(1)/Кт
(П) (12)
оценивался относительный терапевтический эффект при уровне статистической достоверности 95 %. Была обнаружена достаточно хорошая корреляция между ростом N, КИО и ОТЭ, означающая корректность теоретических моделей и экспериментов invitro, разработанных и проведенных нами.
Выводы
1.Впервые фармакокинетические характеристики транспорта молекул антибиотиков через ткани организма связаны как с их электролитической анионной диссоциацией, так и с наличием стохастически распределенных мембранно-связанных зарядов в рамках модифицированной с учетом этих электрохимических аспектов модели «рыхлого квазикристалла», и сформулированы теоретические математические модели ускоряющего влияния малоамплитудных физических полей.
2.В экспериментах с препарированными плацентарными мембранами впервые была доказана адекватность вышеупомянутой модифицированной модели «рыхлого квазикристалла как для собственного, так и для физически стимулированного плацентарного переноса анионов левомицетина, бензилпенициллина и оксациллина по липидным «кинкевышт «канаттам проводимости с коэффициентами диффузии С^,6-10~8
-2,6-10~ активации 7,9-13,4 кДж/моль, плацент 2,04-10»7
См/см при ускоряющем сдвиге их потенциалов асимметрии порядка нескольких десятков милливольт.
3.Обнаружено влияние размера и эффективного заряда аниона антибиотика на кинетику плацентарного переноса, причем увеличение эффективного заряда из-за кислотной диссоциации по второй ступени (левомицетин, zs -1,09) или гидролитического диссоциативного расщепления Р-лактамного цикла (бензилпенициллин z= -1,2) ускоряет перенос и может компенсировать тормозящий размерный фактор (оксациллин z = -1).
4.При экспериментальных исследованиях влияния магнитных полей на электрохимическую кинетику переноса аниона левомицетина впервые были обнаружены артефакты в виде преобладания ускоряющего действия постоянного поля с «северной» ориентацией и магнитоме-ханических резонансов левомицетиновой проницаемости плацент при частотах вращения синусоидальных и пульсирующих полей 0,6 и 10 Гц.
5.На основе проведения теоретических и экспериментальных исследований впервые была построена математическая модель смешанных синергетических полевых воздействий в малоамплитудном приближении, и полуэмпирические расчеты показали, что результирующий коэффициент ускорения плацентарного переноса анионов левомицетина, бензилпенициллина и оксациллина нарастает с числом смещения полей по экспоненциальному закону.
6.С помощью комплексного индекса оптимизации (КИО) по трем выходным параметрам - результирующему коэффициенту ускорения, суммарной биопараметричности и безразмерному коэффициенту сенситивности впервые были определены оптимальные числа смешения полей от 2 до 4, обеспечивающие плато одинаковых максимальных значений КИО = 0,7 и оптимальность конструкции аппарата антибиотиковой физиотерапии на сочетанных полевых эффектах.
7.Анализ большого числа литературных источников по клинической практике применения аппаратов антибиотиковой физиотерапии в урологии, стоматологии и офтальмологии показал правильность определения оптимальных чисел смешения полей (N„a
= 2-4), корреляцию межлу КИО и относительной терапевтической эффективностью (ОТЭ) прибора, означающую корректность построенных теоретических моделей и проведенных экспериментов invitro, а также преимущество по ОТЭ приборов с большими значениями tfm
и суммарной биопараметричности.
Основное содержание работы отражено в следующих публикациях:
1. Магнитостимулированная проводимость плацентарных мембран по анионам-антибиотикам Т.Е. Сорокина, Ю.В. Серянов, Л.А. Фоменко и др. IIХимические науки: Сборник научных трудов. - Саратов: Изд-во Сарат. ун-та, 1999.- С. 117-121.
2. Кинетика магнитостимулированной проводимости плацентарных мембран Т.Е. Сорокина, Ю.В. Серянов, Л.А. Фоменко, Ю.М. Райгородский Сб. материалов Всероссийской конф. «Электрохимия мембран и процессы в тонких ионопроводящих пленках на электродах». – Саратов - СГТУ 1999 -С. 112-117.
3. Исследование скорости химического растворения пористых биоактивных покрытий на титане / К.В. Мазаное, Л.А. Фоменко, Ю.В. Серянов, Т.Е. Сорокина // Тез, докл. II Всерос. конф. молодых учёных «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии». - Саратов: Изд-во ун-та, 1999.-С. 28.
4. Кинетика электростимулированного переноса антибиотиков через плацентарные мембраны / Т.Е. Сорокина, Ю.В. Серянов. Л.А. Фоменко, Ю.М. Райгородский, В.Н. «Актуальные проблемы электрохимической технологии»: Сб. статей молодых учёных. - Саратов: СГТУ 2000 - С 198-204.
5.Кинетика термостимулированного переноса антибиотиков через плацентарные мембраны / Т.Е. Сорокина, Ю.В. Серяпов, Л.А. Фоменко, Ю.М. Райгородский, В.Н. Лясникое II«Актуальные проблемы электрохимической технологии»: Сб. статей молодых учёных. - Саратов: СГТУ, 2000. - С. 207
6.Биофизические принципы аппаратов физиотерапии для дентальной имплантологии / Ю.В. Серянов, В.Н. Лясников; А.В.Лепилин, Ю.М. Райгородский, Л.А. Фоменко, Т.Е. Сорокина IIСб. материалов VМеждународной конф. «Современные проблемы имплантология». - Саратов, 2000. С. 21-25.
7. Исследование проницаемости плацентарных мембран по антибиотикам в бегущем магнитном поле / Т.Е. Сорокина, Ю.В. Серянов, Л.А. Фоменко, Ю.М. Райгородский IIЮбилейный сборник научных работ, посвященный 150-летию института ветеринарной медицины и биотехнологии. - Саратов: СГАУ, 2000. - С. 182-190.
10. Исследование проницаемости плацентарных мембран по анионам- антибиотикам в постоянных электрических полях / Т.Е. Сорокина, Ю.В. Серянов, Л.А. Фоменко, Ю.М. Райгородский IIЮбилейный сборник научных работ, посвященный 150-летию института ветеринарной медицины и биотехнологии. - Саратов: СГАУ, 2000. - С. 254-257.
|
